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可注射緩釋制劑研究進展

目前在獸醫臨床上應用的普通注射劑大多有以下缺點:①生物半衰期較短的藥物,臨床應用都需要每天給藥2次或以上,實施困難,頻繁給藥不僅耗費人力、時間,而且會引起動物的應激反應;②血藥濃度曲線一般呈波狀,表現出明顯的波峰和波谷,增加了動物產生毒副作用的危險;③連續給藥必須按規定時間和劑量給藥,生產上往往不能嚴格遵守,從而影響藥物的治療效果,并導致耐藥菌株的迅速發展,繼而造成新獸藥的使用壽命縮短。隨著集約化養殖業的迅猛發展客觀上也需要研制開發高效、緩釋、經濟和給藥方便的獸用新制劑。緩釋制劑可在預定的較長時間內停留在動物體內某些部位,為患病動物提供平穩的有效血藥濃度,使療效-劑量最佳化,減少用藥量和投藥次數以及藥物的毒副作用。在各種緩釋制劑中,當藥物口服吸收生物利用度差或不適于口服給藥、病程急或病情嚴重時,注射給藥就成為必要的給藥方式。因此可注射緩釋制劑以其優良的藥動學特征很受獸醫臨床歡迎。 

1、可注射緩釋制劑劑型及設計概述 

可注射緩釋制劑(Sustained—release injectablepreparations)主要是通過局部注射途徑給藥,用于機體局部、靶部位、或植入注射,并產生緩釋作用。與傳統注射劑相比,緩釋注射劑不僅可以顯著提高藥物的血藥濃度,減少給藥量;還可數日甚至數月注射一次而長時間維持有效血藥濃度,減少給藥次數;更重要的是部分緩釋注射劑還可以控制藥物靶向病灶,提高藥物在治療部位的濃度,降低藥品的不良反應,增強藥物的安全性和有效性。因而,緩釋注射劑比傳統注射劑更具優勢??勺⑸渚忈屩苿┛捎糜谏镏苿┖退幬镏苿?,應用動物范圍包括食用動物和寵物等。 

一般認為,適合于制備成緩釋制劑的藥物其藥理作用應有如下特點:半衰期短,t:約2~12 h,普通制劑1 d需用藥多次;無明顯的“首過效應”;制劑的相對生物利用度一般應在普通制劑80%~120%的范圍內;峰濃度與谷濃度之比應小于普通制劑;另外藥物血藥濃度與治療作用及不良反應有良好相關性,藥物治療范圍明確也是制備緩釋制劑重要的藥理特點。此外,為了盡量減少殘留等問題帶來的影響,選擇休藥期短的藥物也是必要的。 

不是所有藥物注射途徑如靜脈注射(IV)、肌肉注射(IM)、皮下注射(SC)、腹膜內注射(IP)等都可以用于緩釋劑型給藥的,只有皮下和肌肉內注射常用于緩釋制劑給藥。對于緩釋,必須形成一個貯庫以使藥物可以從注射部位緩慢恒定地釋放,貯庫可以通過注射混懸液、乳劑、油性溶液或植入劑形成。目前用于減緩藥物從注射部位釋放的方法有多種,溶液劑、混懸劑和植入劑都是可注射緩釋制劑一般的形式。 

1.1 溶液對于水溶液,溶劑需要改進以在注射部位產生粘性溶液或膠體,進而使活性分子能保留在貯庫以發揮緩釋作用。所使用的增粘劑或膠凝劑可以是與水混溶性的物質、天然樹膠或合成膠類。 

1.1.1 凝膠增粘溶液在注射處方中加入膠凝劑或增粘劑例如聚乙烯醇、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉或聚維酮,可形成藥物分子的可生物溶蝕性骨架。肌注或皮下注射后,藥物從凝膠骨架的釋放依賴于貯庫中游離藥物分子的濃度。一旦游離藥物分子從凝膠表面被吸收,就會形成藥物的濃度梯度,從而使藥物分子從凝膠中分離。這類型的緩釋性質在某種程度上可通過選擇控制劑型粘性的適合凝膠或增粘聚合物來實現,或者通過改變這些物質的濃度來實現。如聚維酮(18%)用于土霉素(20%)不但能增溶,更可使作用時間延長至28~32 h。 

1.1.2形成復合物如果水溶性藥物不能形成緩慢釋放的貯庫,一般不能有效地設計為可注射緩釋產品。然而,通過將水溶性藥物轉化為它的難溶性鹽或添加絡合劑以形成低水溶性復合物,則可設計形成可注射緩釋制劑。如芐星青霉素和青霉素普魯卡因鹽,療效期比青霉素鉀(鈉)鹽顯著延長。 

1.1.3油性溶液使用油性溶液獲得獸用可注射緩釋制劑是使用較多的方法,也是產生這類產品的最簡單、經濟的途徑。大多數情況下,藥物分子是通過油水界面分配釋放的,釋放速率受藥物的分配系數控制。此外,這種類型的處方需要添加一些表面活性劑或水溶性有機溶劑,例如丙二醇或聚乙二醇,以保證油和體液在注射部位可以很好的混合。 
應用抗菌藥和抗生素的治療一般需要多次給藥的方案。通過使用青霉素的鹽、紅霉素的油性溶液和頭孢噻呋的鹽形式,數天的治療可以只給藥一次,這對于治療傳染性疾病是很方便和有效的。 

1.2混懸劑 

1.2.1 水溶性混懸劑簡單的水溶性混懸劑只適合于低水溶性的藥物。藥物從水溶性混懸劑的釋放受到注射部位溶解速率的限制。因此,當設計水溶性混懸劑時粒徑、晶體外形和擴散系數是需要考慮的參數。通過選擇不同的助懸劑,可在某種程度上控制混懸劑的的粘度,進而延長了藥物分子的擴散過程。當設計水溶性藥物如蛋白質和肽類的水混懸劑時,在注射部位需要添加適當載體系統來防止藥物的快速釋放,并確保這類藥物在可注射的緩釋制劑中的穩定性。近二十年來,采用生物可降解聚乳酸一羥基乙酸共聚物(PLGA)為骨架材料,包裹蛋白質、多肽類藥物成為可注射微球制劑已成為研究的熱點,Ipsen生物技術公司生產的triptorelin是國外第一個上市的緩釋多肽微球制劑,緩釋效果可達一個月。 

1.2.2油溶性混懸劑 高濃度的油溶性混懸劑是制備可注射緩釋制劑的傳統方法。在處方中加入蠟或硬脂酸金屬鹽可以增加油的粘度。在油溶性混懸劑中以混懸于油相中的藥物顆粒作為貯庫。藥物分子必須溶解于油相中之后從油相中分配進入水性體液。通常,由于在油相中藥物多了額外的溶解過程,油溶性混懸劑比油性溶液具有更長的藥物釋放時間。如輝瑞公司的Exeenel注射劑。 

皮質類固醇藥物是國外普遍使用緩釋技術來治療炎癥的藥物,因為應用常規制劑需要多次和頻繁給藥?;鞈覄┦沁@類產品最普遍使用的劑型,以延長緩解疼痛作用。其他領域如關節炎的治療、維生素的補充可以使用類似緩釋技術以獲得最好的臨床效果。 

1.3 脂質體脂質體作為藥物載體具有多樣性,其原因是因為它們的理化性質可以相對容易地改變,脂溶性藥物和水溶性藥物都能以較高的濃度包入脂質體。此外,脂質體可以生物降解,具有較低的毒性。脂質體的另一個優點是它們在到達局部組織后能持續釋藥。當皮下或肌內注射脂質體后,脂質體不會直接進入血流中,脂質體滯留在注射部位或被注射部位的淋巴血管和毛細血管攝取。另外脂質體也可在注射部位被水解后釋放藥物,使藥物在相當長的時間內維持較高水平,而且增加脂質體中膽固醇的用量和減少卵磷脂含量,或使用多聚磷酸酯可延緩藥物的吸收。目前主要有三類脂質體藥物被開發:化療藥物,疫苗和核酸類藥物。目前此項技術在國內外見報道的有用于白介素一2(IL一2)、類胰島素生長因子一l(LGF一1)、胰島素、集落刺激因子、α一干擾素等。 

1.4植入劑 國外普遍使用的大多數植入劑是激素植入劑。這些植入劑用于動物疾病的治療、避孕、發情期協調、促進或增加體重、提高喂養效率。很多植入劑藥物釋放的研究表明藥物從植入部位的釋放速率可在植入后30~180 d達到穩定狀態。通常植入片周圍的組織胞膜可作為速度控制膜。如果藥物的溶出速度相當高,這種膜會起到調節藥物從植入部位的吸收作用。生產植入劑的成本較為經濟,藥物的緩釋作用相當恒定,并且臨床結果令人滿意。 

2、目前國內外研發情況 

表1列出了國際市場上可注射緩釋制劑的產品情況。這些產品顯示了通過應用緩釋技術的基本原理而延長治療時間的優勢。 
目前國內已正式批準的緩釋注射劑有:已收入我國獸藥典的緩釋制劑“注射用芐星青霉素”(《中華人民共和國獸藥典))2005年版一部),由于在水中溶解度極低,經肌內注射不易為體液溶解,積蓄在注射部位,緩慢被吸收使藥效延長,有效血藥濃度可維持4周;“注射用普魯卡因青霉素”(《中華人民共和國獸藥典2005年版一部),治療作用由原來5 h延長至12 h;中華人民共和國獸藥規范(1992年版一部)收載的“油制普魯卡因注射液”系將藥物制成油混懸液,延緩釋放、吸收而延效;緩釋土霉素注射液,緩釋鹽酸土霉素注射液(進口獸藥質量標準收載)等。 

為貫徹《國家中長期科學和技術發展規劃綱要》精神,全面提升我國獸藥行業的整體科技創新能力和產業化水平,推動我國畜牧業的健康發展,2007年科技部啟動“十一五”國家科技支撐計劃“新型動物藥劑研制與應用”重點項目。其中《獸用抗菌藥新制劑的研制與應用》主要研究β一內酰胺類緩釋注射劑、四環素類緩釋注射劑、大環內酯類緩釋注射劑、化學合成抗菌藥物緩釋制劑臨床藥效學、藥代動力學質量標準及檢測方法、穩定性、安全性等,擬獲得相應的制劑。本項目旨在通過新型動物藥劑的研究與產業化示范,研究和開發一批具有自主知識產權的安全、高效新獸藥,大力促進我國獸藥研制水平,提高動物疾病的防控能力,提升我國獸藥企業的市場競爭力,為我國畜牧業的健康發展提供技術支撐與產品保障。 

3、研發中存在的問題 

盡管我國獸藥制劑在改革開放以來有很大的發展,對緩釋制劑的研究開發日益重視,但目前我國在這方面的研究仍處于落后狀態,緩釋劑所占比例還很小,主要原因是真正高水平的緩釋制劑的實際設計和制造工藝相當復雜,對技術人員要求較高,且投入經費相對較多,此外還涉及到原料、輔料、生產工藝和專用設備配套以及殘留和抗藥性問題等都亟待解決。 

理想的可注射緩釋制劑應是藥物迅速在作用部位達到所需有效濃度,并維持此濃度適當時間,在機體其他部位則無藥物分布或藥物濃度僅在最低范圍,待治療目的達到藥物應即從作用部位消除。制劑設計中藥代動力學和毒理學研究是最初的工作。藥物如氨基糖苷類抗生素,通過周期性給藥產生的常規血漿峰、谷濃度在治療中是很重要的。而β一內酰胺類抗生素以恒定治療水平可得到最好的效果。在要求的時間段內保持治療濃度所需要的總載藥量也必須考慮在內,如果所需要的藥物總量超過了緩釋劑型的容量,這樣的處方是不可行的??勺⑸渚忈屩苿┨幏降奈锢砘瘜W穩定性很重要。在制劑應用的濃度上一些物理性質可能會發生變化如溶液變為凝膠、穩定的化合物可能開始聚合或分解、乳劑以不理想的方式發生乳析平衡。在加速條件下應用一系列標準來評價所設計制劑的經時變化是很關鍵的。此外,不正確的給藥部位和錯誤的注射技術也是可注射緩釋制劑失敗的兩個主要主要原因,對于可食性動物注射部位或植入部位藥物的殘留和可食用組織的污染都必須認真考慮。 

4、前景與展望 

綜上所述,獸用可注射緩釋注射劑可以通過合理的方法來實現,但也還存在著抗藥性和藥物殘留等諸多問題,但可注射緩釋制劑有著普通制劑無法比擬的優點,并在某些情況下可取代后者,由于其藥動學上以一級速率遞減,可獲得更加穩定的血藥水平、體內作用時間長、減少投藥次數、減少副作用、降低藥物劑量和節省勞動力等優點,已被越來越多的人認可。如能在生產實踐中按照使用說明要求和嚴格執行停藥期規定等將這種給藥方式用于日益發展的規?;B殖業中用于防治疾病具有較高的比較經濟回報率。隨著現代獸醫藥學的發展和可注射緩釋制劑研究的不斷深入和完善,以及各學科之間的相互融合、滲透,獸用可注射緩釋制劑生產工藝和生產技術將會逐步提高,制作成本將降低,應用范圍將擴大??勺⑸渚忈屩苿⒌玫皆絹碓綇V泛的應用,這類新型給藥系統具有廣闊的市場潛力和發展前景。


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